91: How Bilirubin Affects Fat Burning, Inflammation & Metabolic Health with Dr. Ben Bikman

Bienvenidos al Aula Metabólica. Soy el profesor Benjamin Bickman, científico biomédico y profesor de biología celular. Hoy nos sumergiremos en una molécula que la mayoría de las personas asocia con las enfermedades hepáticas y la ictericia, pero que en realidad tiene un papel fascinante y poco apreciado en el metabolismo. La molécula que nos interesa hoy, el tema central de la conferencia, es bilirubin. Apuesto a que han oído hablar de bilirubin en algún grado, o de alguna manera. Es una molécula pigmentada de amarillo. De hecho, eso es lo que la ha hecho famosa, por razones que explicaremos en un momento. Pero proviene de la descomposición de la hemoglobina en los glóbulos rojos. Cuando un glóbulo rojo llega al final de su vida útil, normalmente unos 120 días, se descompone en el vaso y luego en la porción hemorragia. ¿Entonces, cuando piensas en los glóbulos rojos, hay una parte llamada hemoglobina? Bueno, esta consta de dos partes, y una de ellas es el hemo. Cuando la porción de hemo se descompone en el proceso de eliminación de los glóbulos rojos muertos, se convierte en una molécula llamada biliverden, que a su vez se convierte en el famoso o infame bilirubin. Este proceso forma parte de la forma en que el cuerpo recicla el hierro. Obtiene el hierro de los glóbulos rojos y luego intenta reutilizar algunas partes de los otros componentes de los glóbulos rojos. Una vez que se produce bilirubin, se libera en el torrente sanguíneo, donde es transportado por la molécula albúmina. La albúmina actúa como una especie de escolta para transportar bilirubin al hígado. Y una vez que llega al hígado, sufre una especie de paso final en el viaje tradicional. Cuando piensas en bilirrubin, que es un proceso que llamamos conjugación. La conjugación, simplemente en este caso, implica que se ha hecho soluble en agua al unirse a otra molécula llamada ácido glucurónico. Entonces, esta conjugación de bilirubin, al unirse al ácido glucurónico, permite que bilirubin se excreten la bilis y luego se envíe a los intestinos. Una vez que está en los intestinos, sale para ser eliminado en las heces. Sin embargo, aquí es donde las cosas empiezan a complicarse un poco y donde la mayoría de las personas no se dan cuenta. Billy Rubin tiene otro viaje. Todavía no ha terminado. No solo se excreta a través de las heces, parte de él puede reabsorberse de nuevo en el torrente sanguíneo y volver a la circulación en un proceso llamado reciclaje entrohipofisario. El proceso de circulación entrohipofisaria permite que Billy Rubin y algunos metabolitos que mencionaré en un momento, se reabsorban en los intestinos. Intestinos y se transporten de vuelta al hígado. Ahora bien, mientras está en el intestino, después de haber sido excretado con la bilis que mencioné antes, las bacterias del microbioma convierten bilirubin en eurobilinógeno. Ahora bien, esto puede reabsorberse y luego excretarse en la orina. Esto es parte de lo que le da a la orina su distintivo color amarillo. Pero también puede descomponerse aún más si permanecen los intestinos en una molécula llamada circoilina, que es, de hecho, una molécula pigmentada de color marrón. Esto es lo que le da a las heces su distintivo color marrón. Ahora bien, incluso en este proceso de metabolización de la molécula de bilirubin en estas moléculas variadas o alteradas, puede reabsorberse y luego utilizarse en el cuerpo. El proceso de reciclaje puede ayudar a mantener los niveles de bilirubin, pero también permite que bilirubin ejerza algunos efectos más allá de ser solo un producto de desecho. En los últimos años, los científicos han descubierto que bilirubin es mucho más que un subproducto del metabolismo. Tiene efectos sistémicos significativos en los procesos metabólicos y en varios aspectos de la biología celular. Y esto es lo que quiero abordar. Y ese será el núcleo de esta mini conferencia de hoy. Pero antes de entrar en algunos de esos beneficios inesperados, quería destacar el papel tradicional e históricamente considerado de bilirubin, que es negativo. Y eso es apropiado. Hay consecuencias si el bilirubin está demasiado alto. Cuando los niveles de bilirubin se acumulan más allá de cierto umbral en la sangre, esto provoca ictericia, una coloración amarillenta de la piel y los ojos. Ahora bien, por supuesto, dependiendo del pigmento de la piel, la coloración amarillenta de la piel puede no ser tan evidente. Pero todo el mundo va a tener los ojos blancos, y entonces eso es lo que puede volverse algo amarillento. En el caso de la ictericia, esto suele ocurrir cuando el hígado no puede procesar y excretar bilirubin de forma eficiente, y eso puede ser el resultado de una enfermedad hepática o una obstrucción en el conducto biliar o un problema de los glóbulos rojos en el que no es el hígado. En ABSOLUT, es solo que el cuerpo está destruyendo los glóbulos rojos con demasiada facilidad en un proceso o en una afección llamada anemia hemolítica. Dado que la ictericia está asociada a este tipo de afecciones graves, bilirubin en sí se ha considerado históricamente un producto tóxico y puede ser bilirubin no conjugado. Recuerde el proceso de conjugación. Ese es el proceso por el cual obtenemos bilirubin en un estado determinado en el que puede excretarse. Pero cuando no se somete a esa conjugación, puede permanecer en la sangre y luego llegar al cerebro, cruzar la barrera hematoencefálica y acumularse en los tejidos neuronales. Esto es particularmente peligroso en los recién nacidos, donde los niveles altos de bilirrubin pueden provocar afecciones denominadas connecteros, que es una especie de afección neurotóxica que provoca daño cerebral o pérdida de audición. Estas son consecuencias graves. Esta es la visión histórica y es apropiado destacarla. En lo que quiero centrarme ahora es en algunas de las investigaciones emergentes que sugieren que Billy Rubin desempeña un papel más complejo en la fisiología humana, incluidos algunos efectos beneficiosos que van más allá de la caracterización tradicional. En lugar de ser simplemente un subproducto de la descomposición de los glóbulos rojos, bilirubin puede servir como un antioxidante importante e incluso como un regulador metabólico. Uno de los descubrimientos más emocionantes sobre bilirubin son sus potentes propiedades antioxidantes. Bilirubin puede neutralizar las especies reactivas de oxígeno o ROS o rosas, que son moléculas altamente reactivas que causan estrés oxidativo. El estrés oxidativo es un impulsor importante de muchas enfermedades crónicas. Contribuye a la resistencia a la insulina de una manera indirecta, ciertamente contribuye a las enfermedades cardiovasculares al potenciar la peroxidación de varias moléculas y lípidos, e incluso está implicado en ciertos casos de neurodegeneración. Pero ¿Cómo lo hace? Bilirubin puede ejercer este efecto antioxidante mediante el ciclo entre su forma oxidada, biliverden, y su forma reducida, bilirubin. Este ciclo permite que bilirubin elimine continuamente los radicales libres, reduciendo el daño oxidativo general en los tejidos, incluidos el páncreas y los vasos sanguíneos, entre otros. Evidencias recientes han identificado que también existe una interacción directa entre bilirubin y una familia de enzimas llamada NADPH oxidasa. Esta es una familia de enzimas que generan ros o recuerdan ROS o especies reactivas de oxígeno al inhibir la actividad NOX o NOX. Esa es la familia NADPH oxidasa. Al inhibir la actividad NOx, bilirubin puede prevenir eficazmente el daño oxidativo dentro de la célula. Además, más allá de ese mecanismo, se ha demostrado que bilirubin activa otra molécula llamada factor nuclear, relacionado con el factor aritroide 2. Bueno, NRF es un factor de transcripción, y recuerden que NRF es su abreviatura, y regula la expresión de muchos genes antioxidantes. Todos estos mecanismos juntos ilustran cómo Billy Rubin actúa como un defensor crucial contra el estrés oxidativo. Y ahora quiero destacar su papel en la inflamación. ¿Pero incluso cuando paso de hablar del estrés oxidativo a la inflamación, no puedo evitar preguntarme, como científico, cuál es el papel principal de Billy Rubin en sí hay alguna razón inteligente por la que el cuerpo pueda tener niveles de bilirrubin más altos de lo normal cuando un recién nacido llega al mundo? ¿Podría haber niveles más altos de estrés oxidativo que deban reconciliarse? Como veremos ahora, ¿Podría haber algunos beneficios de un efecto antiinflamatorio? Sabes, quizá por mucho que veamos a Billy Rubin como un problema en el recién nacido, y ciertamente puede serlo, si los niveles son más altos de lo que cabría esperar, y es habitual que lo sean en los recién nacidos, quizá haya alguna razón para ello. Ahora bien, como he mencionado, tiene algunos efectos antiinflamatorios. Y se ha descubierto que bilirubin inhibe algunas vías antiinflamatorias clave, incluida una de las más importantes, que es NF B. Es decir, el factor nuclear K es uno de los factores de transcripción clave que controla la expresión de múltiples citoínas proinflamatorias, como muchas de las más importantes que me has oído mencionar, u otras como el TNF alfa y la familia interleukan. Por ejemplo, al suprimir la activación de NF bilirubin puede reducir la carga inflamatoria general en el organismo. La lo que, por supuesto, va a ser un beneficio potencial en los trastornos metabólicos en los que puede haber una mayor inflamación, como la obesidad y los atípicos hipertróficos que contribuyen a una mayor inflamación en el organismo, lo que por supuesto, contribuye a la resistencia a la insulina. Un último punto sobre el tema de la inflamación es que se ha demostrado que Billy Rubin mejora algunas de las funciones de las células T reguladoras. Y las células T, de hecho, desempeñan un papel en la supresión de las respuestas inmunitarias excesivas, todo en un esfuerzo por intentar mantener la homeostasis. Así que, en conjunto, tenemos estas innumerables acciones de bilirubin que actúan en múltiples sitios para intentar controlar la regulación de la inflamación y, por supuesto, el estrés oxidativo. Ahora bien, he aludido en un par de ocasiones en un par de momentos, y tanto el estrés oxidativo como la inflamación juntos son excepcionalmente relevantes para las enfermedades cardíacas. Esta es una oportunidad interesante para que comparta con ustedes un trastorno interesante, o lo que comúnmente se llama un trastorno, pero debido a sus cambios en Billy Rubin, en realidad ofrece un pequeño efecto protector, que es una afección llamada Síndrome de Gilbert. Así que una de las pruebas más sólidas que respaldan el papel protector de Billy Rubin, nuevamente, dado sus efectos antioxidantes y antiinflamatorios, proviene de estudios del Síndrome de Gilbert. Esta es una afección genética benigna, generalmente considerada benigna, en la que un individuo tendrá niveles ligeramente elevados de bilirubin debido a una actividad reducida de la glucaronal transferasa. Esa es la enzima en el hígado que conjuga bilirubin con el ácido glucarónico para ayudar a que se excrete. Por lo tanto, esa enzima no funciona tan bien. Por lo tanto, los niveles de bilirrubin son solo un poco más altos de lo que serían normalmente, o en algunos casos, bastante más altos. Pero, de nuevo, generalmente se consideran benignos. Estas no son personas que sufran ningún tipo de neurotoxicidad por el cruce de la barrera hematoencefálica de Billy Rubin. Curiosamente, se ha descubierto sistemáticamente que las personas con síndrome de Gilbert tienen un riesgo mucho menor de morir de una enfermedad cardíaca, y se especula que esto podría deberse tanto al efecto antioxidante como al efecto antiinflamatorio de los niveles de Billy Rubin. Para mí, como científico, no puedo evitar señalar que esta afección, el síndrome de Gilbert, proporciona un experimento natural, por así decirlo, que demuestra las propiedades cardioprotectoras de bilirubin. Los niveles más altos de bilirubin en estas personas se correlacionan con un menor estrés oxidativo y una menor inflamación en todo el cuerpo. Y estos son dos factores clave que se cree que influyen en el desarrollo de la aterosclerosis y otras afecciones cardiovasculares. Ahora, un último punto que quería tratar es que me estoy metiendo en el tejido adiposo. Ahora comprenderás que tengo interés e incluso afecto por el tejido adiposo. Quiero defenderlo y quiero destacar sus problemas cuando las cosas se ponen feas. Este podría ser el efecto más inesperado, a saber que Billy Rubin ha surgido como un regulador clave del metabolismo energético a través de sus efectos sobre la función mitocondrial, particularmente en el tejido adiposo. Los estudios sugieren que Billy Rubin influye en la termogénesis al modular el desacoplamiento mitocondrial en las células grasas marrones y beige. Ahora, como recordatorio, el tejido adiposo marrón tiene su color distintivo y de hecho es de un marrón rojizo oscuro porque tiene una población muy alta de mitocondrias. Y estas mitocondrias no son normales. Tienen este mayor grado de proteínas desacopladoras de lo que hablaré más adelante. Pero la grasa beige es una especie de término medio en el que tienes grasa blanca que está empezando a tener más mitocondrias. Y la grasa blanca es muy blanca porque está muy cargada de grasa, casi parece crisco o algo así. Y tiene tan pocas mitocondrias que no influye en su color. Pero ¿Qué pasa si empiezas a aumentar un poco el contenido mitocondrial? Bueno, entonces no decimos que es grasa marrón. Decimos que es grasa beige. Ahora bien, ¿Qué tienen de especial? De nuevo, en ambos casos, no se trata necesariamente de que haya más mitocondrias. Es que las mitocondrias se comportan de una manera un tanto peculiar. De nuevo, eso es desacoplamiento mitocondrial. Se refiere al proceso por el cual las células generan calor en lugar de generar energía. A través de las acciones de las mitocondrias, y esto se ve facilitado por estas proteínas desacopladoras, en particular la UCP o proteína desacoplante 1. Básicamente, las mitocondrias crean un ciclo inútil que consiste en descomponer esta sustancia de nutrientes, y normalmente eso se acoplará a la producción de ATPEP, la principal molécula de energía, por así decirlo, que la célula utilizará para hacer algo. Sin embargo, en este caso, esa descomposición de los nutrientes se utiliza solo para generar calor, se ha desacoplado de la generación de ATP. Un estudio innovador publicado en una revista muy buena, una revista histórica clásica, el Journal of Biological Chemistry o JBC, descubrió que la suplementación con bilirubin en ratones aumentó la expresión de UCP en el tejido adiposo blanco, convirtiéndolo de manera efectiva en el estado más termogénico, similar al adiposo marrón. Ese es el proceso de dorar o amarillar la grasa, en el que se toma el tipo de grasa blanca sedentaria de bajo contenido energético que aumenta su gasto energético, lo que, por supuesto, contribuirá, como lo hizo en este estudio, a cierta defensa contra la obesidad inducida por la dieta y la disfrute función metabólica que la acompaña. Este estudio en particular descubrió que bilirrubin actúa a través de un regulador maestro llamado PAR gamma. Este es un regulador clave que determina la diferenciación o el desarrollo de atipias. Además de esto, o bien relacionado con esto a través de sus efectos sobre UCP 1 en mente, investigaciones recientes también han vinculado a bilirrubin con una mayor expresión de PGC 1 alfa. Bueno, esa es una abreviatura de un proliferador de peroxomas activado a mucho más largo plazo. Ese es el coactivador 1 alfa del receptor PPAR gamma. Ese es el término completo, PGC 1 alfa. PGC 1 alfa es otro regulador maestro de la biogénesis mitocondrial y el metabolismo general dentro de una célula. Un buen artículo publicado en Scientific Reports demostró que los roedores tratados con bilirubin mostraron una mayor expresión de PGC alfa junto con una función mitocondrial mejorada que incluye no solo una mayor oxidación de ácidos grasos, sino también un gasto energético general. En conjunto, esto sugiere que Billy Rubin no solo promueve la termogénesis, que es el desacoplamiento en el que las mitocondrias simplemente queman nutrientes para generar calor, sino que también favorece la salud o el estado físico mitocondrial en general, por así decirlo, y una función generalmente favorable a un nivel más amplio, de nuevo, con un gran enfoque en las mitocondrias dentro del tejido adiposo. En los estudios con humanos, esto no está tan claro, pero las personas con síndrome de Gilbert, que son las que naturalmente tienen niveles más altos de bilirubin, tienden a exhibir una menor masa corporal y en general, parecen estar algo mejor en lo que respecta a la sensibilidad a la insulina. Esto podría ser el resultado de la función mitocondrial mejorada y el desacoplamiento que conduce a un aumento de la tasa metabólica basal. Ahora bien, esto todavía debe aclararse realmente, pero si estas ideas se aplican a todo el ser humano, explicaría cómo alguien con síndrome de Gilbert estaría de alguna manera protegido de los trastornos metabólicos. Pero todo esto es lo suficientemente interesante como para que Billy Rubin se esté explorando como un posible objetivo terapéutico. Ya sabes, donde hay una búsqueda interminable de terapias, fármacos e intervenciones para intentar ayudar a resolver la obesidad y la resistencia a la insulina. Ahora, esto se está sumando a todo esto. Curiosamente, en esta misma línea, Billy Rubin se ha relacionado con la flexibilidad metabólica, la capacidad del cuerpo para cambiar de forma eficiente entre fuentes de combustible como la quema de azúcar y la quema de grasa. Y, por supuesto, eso es en gran medida una función de la mejora de la sensibilidad a la insulina, porque es la insulina la que determina en gran medida la quema de combustible. Pero también está la importancia de mejorar la función mitocondrial y la biogénesis mediante la promoción de PGC 1 alfa. Al activar PGC 1 alfa bilirubin, puede poner a la célula, o al cuerpo por extensión, en un estado que le ayude a equilibrar esas dos cosas. Porque recuerda que la inflexibilidad metabólica se produce cuando el cuerpo suele estar bloqueado en el modo de quema de azúcar. Bueno, ese es un estado que puede darse fuera de las mitocondrias. Bueno, si tienes más mitocondrias, es más probable que puedas quemar grasa más fácilmente, lo que, por supuesto, requiere una mayor dependencia de las mitocondrias. Pero dados sus amplios efectos mitocondriales con la termogénesis y la biogénesis, etcétera. Billy Rubin representa un área bastante interesante y emocionante para la investigación de la obesidad. El potencial que tiene para mejorar estos resultados metabólicos sugiere o señala con el dedo a Billy Rubin. Ahora bien, hay algunos cambios en el estilo de vida que una persona puede hacer. Puede que estés bueno, quiero aumentar mi bilirubin. Una forma, aunque esto no está claro, una forma en la que hay un poco de evidencia que sugiere que puedes hacerlo es recordar cómo sale bilirubin, cómo lo liberas. Porque para que todo esto suceda, bilirubin se vierte en el hígado y luego se reabsorbe en los intestinos. Y recuerda cómo se vierte. Bien del hígado a los intestinos. Eso es lo que debería decir. Debería haber dicho entonces, ¿Cómo pasa del hígado a los intestinos? Lo hace mediante la eliminación de la bilis. Bueno, cuándo liberas más bilis, cuando coms grasa. Y si esto es algo que estás pensando, quiero intentar aprovecharlo. Podría ser que al seguir una dieta baja en carbohidratos, que será más rica en grasas, liberarás más bilis. No hay duda de eso. Lo cual tendrá beneficios para la vesícula biliar y ayudará a prevenir la formación de cálculos biliares. Y eso es muy, muy conocido, pero también es una tangente. Pero a medida que produces y liberas más bilis, podrías beneficiarte al mejorar este reciclaje entrohipofisario con el que empecé, donde el bilirubin sale hacia los intestinos y luego se reabsorbe. Y esa medida que se reabsorbe, que tienes la primera vez que el bilirubin ahora realmente actúa en la circulación sistémica. El tipo de experimento natural que mencioné antes sobre el síndrome de Gilbert refuerza algunos de los efectos protectores de Billy Ruby. Por lo tanto, bilirubin no es algo a lo que temer. Como ocurre con la mayoría de las cosas, la dosis es venenosa. Y si se consume demasiado bilirubin, puede empezar a comprometer la función cerebral. Pero elevaciones leves podrían ser beneficiosas. Pero basta con decir que espero dar esta mini conferencia para que al comprender algunos de los efectos completos de bilirrubin, no solo se familiaricen más con él, sino que también les ayude a comprender algunas de las nuevas vías que existen y que se están explorando para ayudar en la interminable búsqueda de estrategias terapéuticas solo para brindar a cualquiera la ventaja que pueda obtener. Gracias por acompañarnos, espero que esta conferencia les haya resultado interesante y que sientan que ahora tienen una idea mucho mejor de lo que es Billy Rubin, por qué a veces es un villano y por qué en algunos casos puede ser un héroe. Hasta la próxima. Más conocimiento, mejor salud.