98: Cortisol & Insulin Resistance: How Cortisol Drives Fat Gain & Carb Cravings with Dr. Ben Bikman

Willkommen zum Stoffwechsel Klassenzimmer. Ich bin Benjamin Bickman, Biomediziner und Professor für Zellbiologie. In der heutigen Vorlesung beleuchten wir die tiefgreifenden Auswirkungen des Hormons Cortisol auf den Stoffwechsel. Trotz seiner Verteufelung ist dieses Hormon für unser Überleben notwendig. Es ist jedoch ein derart wichtiges Hormon, dass es Sie vielleicht nicht überraschen wird, dass es einige ziemlich relevante Auswirkungen auf den Stoffwechsel hat, insbesondere wenn seine Werte chronisch erhöht sind. In der uns heute zur Verfügung stehenden Zeit möchte ich Cortisol detailliert und evidenzbasiert untersuchen. Ich beginne mit seinen grundlegenden Funktionen, gehe dann zu seiner Rolle bei Erkrankungen wie dem Cushing-Syndrom über und beleuchte. Anschließend seine Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel, die Insulinresistenz, die Fettverteilung und sogar die Appetitregulierung. Außerdem befassen wir uns mit der entscheidenden Frage, welche Rolle Cortisol bei der Fettspeicherung im Vergleich zu Insulin spielt, insbesondere bei Fällen wie Typ Diabetes. Darauf werden wir noch zu sprechen kommen. Aber beginnen wir zunächst mit den Grundlagen von Cortisol. Es gibt unzählige Möglichkeiten, Hormone zu klassifizieren. Cortisol ist ein Steroidhormon, das bedeutet, dass es aus Cholesterin synthetisiert wird. Es wird in der Nebennierenrinde gebildet. Das ist die äußere Schicht der Nebennieren, die sich direkt über den Nieren befinden. Es gehört zur Familie der Glucocorticoide. Tatsächlich ist es die wichtigste davon. Als Glucocorticoid spielt es eine zentrale Rolle bei der Energiemobilisierung, der Immunregulation und sogar dem zirkadianen Rhythmus. Seine Produktion wird von der Hypothalamus Hypophysen Nebennierenrinden Achse gesteuert. Jeder, der sich ein wenig mit Endokrinologie beschäftigt hat, wird das kennen. Nur um es noch einmal zu Es gibt diesen oberen Bereich im Gehirn, den Hypothalamus, der dann mit der Hypophyse verbunden ist. Der Hypothalamus sendet ein Signal an die Hypophyse, die dann ein Signal über ein Hormon namens ECT an die Nebennieren sendet. Und dann ist es ECT, das von der Hypophyse zur äußeren Schale gelangt. Die Nebenniere ist wie eine Orange. Sie hat eine Schale und dann den fleischigen kleinen Teil. Diese Schale ist die Nebennierenrinde. Dort wird Cortisol produziert. Wenn wir Cortisol eine primäre Funktion zuordnen würden, wäre es die Sicherstellung der Verfügbarkeit von Energie, insbesondere von Glucose. Cortisol ist also ein sehr starkes Signal zur Förderung der Glykogenolyse in der Leber, also dem Abbau von Glykogen in Glucose. Es stimuliert auch den Proteinkatabolismus im Muskel. Dadurch werden Aminosäuren aus dem Muskel abgebaut, um die Gluconogenese anzukurbeln, und Gluconogenese ist die Bezeichnung für die Herstellung neuer Glucose aus dem Grundstoff durch die Leber. Cortisol fördert aber auch die Lipolyse oder den Abbau von Fettgewebe in einigen Depots. Das ist ein sehr wichtiger Unterschied, auf den wir gleich zu sprechen kommen. Cortisol fördert also den Abbau von Fett an bestimmten Stellen. Dadurch werden diese gespeicherten Fette als freie Fettsäuren ins Blut transportiert, wo sie entweder zur Energiegewinnung oder zur Wiedereinlagerung verwendet werden können, also es an anderer Stelle zu speichern. Diese Aktionen sind entscheidend in Zeiten von akutem Stress, beim Fasten oder bei Gefahr, wenn man sich von etwas entfernen muss. Aber eine chronische Erhöhung aufgrund von anhaltendem Stress oder Medikamenten oder Krankheiten führt zu einer Stoffwechselfunktion. Cortisol hat auch eine starke entzündungshemmende Wirkung. Deshalb werden synthetische Glucocorticoide wie zum Beispiel Prednison therapeutisch eingesetzt, um Zustände chronischer Entzündungen oder Immunaktivierung wie zum Beispiel Autoimmunerkrankungen zu kontrollieren. Auf zellulärer Ebene bindet Cortisol an die sogenannten Glucocorticoid Rezeptoren. Nun befinden sich die Glucocorticoidrezeptoren nicht auf der Oberfläche der Zelle. Wenn ich in der Vergangenheit darüber gesprochen habe, dass Hormone wie Insulin an einen Insulinrezeptor kommen und sich dort binden, dann war das etwas, das sich auf der Oberfläche der Zelle befindet. Die Glucocorticoid Rezeptoren liegen tiefer in der Zelle. Sie sind zentraler im Zytotoll lokalisiert. Wenn aber Cortisol durch die Zellmembran schlüpft und an den Glucocorticoid-Rezeptor im Zellkörper selbst. Bindet, wandert es in den Zellkern. Sobald der Glucocorticoid Rezeptor an Cortisol gebunden ist, wandert er in den Zellkern und fungiert dann als Transkriptionsfaktor. Er schaltet also die Produktion oder Aktivierung zahlreicher Gene ein, die natürlich, sobald man das Gen aktiviert hat, schließlich zu einem Proteinprodukt werden oder etwas anderes produziert wird. Aber einige der Gene, die im Zusammenhang mit dem Energiestoffwechsel so wichtig sind, sind solche wie PEP. PEPCK steht für Phosphenalpyroxyat Caroxyase. Das ist essentiell für die Gluconiozytensynthese. Das ist also ein wichtiges Enzym, das die Leber aktivieren muss, um mit der Glucoseproduktion zzu beginnen. Der Glucocorticoid Rezeptor erhöht aber auch die Expression von Lipoproteinlipase oder LPL, die bei der Lipidaufnahme oder Fettaufnahme in verschiedene Gewebe hilft. Diese Genregulation liegt den wichtigen und breit gefächerten metabolischen Wirkungen von Cortisol zugrunde. Wenn sie jedoch zu lange anhält, beginnt man in den Bereich der Pathologie zu gelangen. Es kommt zu Problemen und noch einmal auf einige davon zu sprechen. Nun ist Cortisol eines der wirksamsten zirkadianen Hormone. Es hat also einen ausgeprägten duralen Rhythmus, bei dem der Spiegel morgens seinen Höhepunkt erreichen kann. Man geht davon aus, dass dies einfach nur ein Zeichen dafür ist, dass der Körper etwas Energie benötigt, bevor aufsteht und aktiv wird. Nachmittags und abends nimmt der Spiegel dann im Allgemeinen ab. Wenn dieser Rhythmus gestört wird, beispielsweise durch chronischen Stress oder ähnliches, kann dies den Boden für einige andere Probleme bereiten. Im Extremfall haben wir eine Erkrankung, die als Cushing Syndrom oder Cushing Syndrom bezeichnet wird. Das Cushing Syndrom ist ein anschauliches Beispiel für einen Überschuss an Cortisol. Es wird in der Regel durch einen Hypophysentumor oder ein sogenanntes Adenom verursacht, bei dem die Hypophyse von einem Tumor befallen ist und aktiv Cortisol ausscheidet. Diese übermäßige Produktion von ATC gelangt also in die Nebennierenrinde und führt dort zur übermäßigen Produktion von Cortisol. In dieser Situation sind die körperlichen Veränderungen am stärksten ausgeprägt und sie sind auffällig. Die Patienten entwickeln innerhalb weniger Wochen ein sehr rundes, aufgedunsenes Gesicht, ein sogenanntes Mondgesicht. Außerdem bilden sich Fettablagerungen am oberen Rücken. Manchmal wird dies auch als Büffelbuckel bezeichnet. Zusätzlich zu dieser zentralen Fettansammlung nimmt die Fettpolster dort zu wo die Person im Wesentlichen vom Schambein oder direkt in der Mitte der Leistengegend bis ganz nach oben hin stark zu Die Körperstellen werden dann sehr, sehr rund. Gleichzeitig wird die Haut sehr dünn und brüchig, sodass sie leicht blaue Flecken bekommt und große violette Dehnungsstreifen entstehen. Das kann überall passieren. Besonders häufig tritt es aber am Bauch auf, wo die Person sehr stark an Gewicht zunimmt und die Gewichtszunahme tatsächlich schnell erfolgreich Wie gesagt, die Fettansammlung ist vorwiegend zentral, wobei sie sich vor allem am Rumpf des Körpers bildet, während die Gliedmaßen wie Beine und Arme stark abmagern. Das ist eine sehr ausgeprägte zentrale Atypie, und diese deutlich sichtbaren Veränderungen spiegeln die tiefgreifenden Stoffwechselveränderungen wider. Die rasche Gewichtszunahme und die viszerale Fettansammlung sowie die zentrale Fettansammlung resultieren aus der Wirkung von Cortisol auf das Atopengewebe. Die Hohe Inzidenz von Typ Diabetes bei Menschen mit Cushing-Syndrom deutet zwar auf einige Störungen des Glukosestoffwechsels und der Insulinsignalisierung hin, die metabolischen Auswirkungen sind jedoch nicht nur kosmetischer Natur, sie signalisieren vielmehr eine Kaskade biochemischer Veränderungen, auf die wir jetzt eingehen werden. Beginnen wir also mit dem Aspekt des Typ Diabetes. Was macht Cortisol mit Glukose und Insulin, um sie derart in einen metabolischen Schaden zu versetzen? Das ist schon sehr umfangreich, aber ich möchte im Laufe dieser Beschreibungen kurz auf die Biochemie eingehen. Cortisol ist, wie ich bereits sagte, ein starker Treiber. Es gibt tatsächlich kaum etwas, das der Gluconeogenese gleichkommt, der Produktion von Glucose aus Nicht Glukosevorstufen durch die Leber. Dazu gehören Stoffe wie Lactat, Aminosäuren und Glycerin. Das ist die Trifecta, die heilige Dreifaltigkeit des glucogenetischen Substrats in Leberzellen. In Hepatozyten bindet Cortisol den Glucocorticoid Rezeptor, der, wie ich bereits erwähnte, pepsky, die sogenannte Glucose Phosphatase, hochreguliert. Nun ist pepsky damit beschäftigt, Oxalacetat umzuwandeln, Wenn man an die Glykolyse denkt, den Abbau von Glucose, betrachten wir das in der Biochemie immer als eine Art absteigenden Prozess. Wenn Sie dieses Paradigma im Hinterkopf behalten, wird es Ihnen klar, warum ich in verschiedene Richtungen zeige. Glykolyse ist, wenn Glucose in die Zelle gelangt und dann durch diesen katabolen Prozess stetig abgebaut wird, um ATP zu erhalten. Gluconogenese ist das Gegenteil. Jetzt nehmen wir einfachere Moleküle und bauen sie zu Glucose auf. Es ist also Anabol ganz unten oder am Anfang, wenn man so will. Zu Beginn der Gluconogenese hilft PEPS dabei, ein Molekül namens Oxalacetat in ein Molekül namens Phosphenalpyramide umzuwandeln. Das ist einer der ersten Schritte. Aber ganz zum Schluss, kurz bevor die Leberzelle bereit ist, die Glucose tatsächlich auszuscheiden, kommt die Glucose Phosphatase zum Einsatz, denn sie nimmt das Glucose Phosphat auf und löst das Phosphat auf, wodurch die Leberzelle nun freie Glucose freisetzen kann. Das ist ein Enzym, das man sonst nirgendwo findet. Warum teilt der Muskel seine Glucose nicht? Nun, ein Grund ist, dass er diese Glucose Phosphatase nicht hat. Es kann die Glucose nicht wieder in ihre ursprüngliche Form freisetzen. OK, das waren jetzt viele Details, aber Cortisol aktiviert die Glykogenphosphorase. Das ist das Enzym, das benötigt wird, um die lange Kette von Glucosemolekülen, die wir Glykogen nennen, zu nehmen und sie einzeln abzuschneiden. Die Gesamtwirkung all dessen besteht natürlich darin, das Glykogenmolekül zu nehmen und es in Stücke zu schneiden, um Glucose zu erhalten, oder die gesamte Gluconogenese, wobei alle Kohlenstoffe, die sie miteinander verbinden, zu Glucose werden. All diese Gesamtwirkung stellt sicher, dass in diesem Fall in jedem Szenario, in jeder Stresssituation einschließlich etwas so scheinbar harmlosem wie Fasten oder längerem Training, Energie in Form von Glukose verfügbar ist. Warum wird das nun problematisch? Natürlich passiert das die ganze Zeit, wenn der Cortisolspiegel erhöht ist, aber wenn man es mit der Insulinresistenz kombiniert, beginnt man zu verstehen, wie Cortisol Typ Diabetes fördern kann. Also wir haben die Hypoglykämie, die das Cortisol auszulösen versucht. Alleine das wird die Insulinsekretion erhöhen, aber gleichzeitig induziert Cortisol eine sehr starke Insulinresistenz. Die Arbeit meiner Freunde und Kollegen will Holland und Dr. Scott Summers hat. Einige der kritischen Mechanismen aufgeklärt, wenn es um Cortisolinduzierte Insulinresistenz geht, und das wird Sie vielleicht nicht überraschen. Jeder, der in der Vergangenheit mit mir in Verbindung stand, weiß von meinem Interesse, meiner Expertise und sogar meiner Vorliebe für ein Molekül namens KAMID. Ceramide sind eine der häufigsten und wichtigsten intrazellulären Ursachen für Insulinresistenz. Wenn Cortisol an den Glucocorticoid Rezeptor gelangt, stimuliert es die Synthese oder die Aktivierung dieser Enzyme, die an der Produktion von Ceramiden beteiligt sind. Ceramide sind nun eines der Hauptlipide innerhalb einer Familie von Fetten, die als Sphingolipide bezeichnet werden. Sphingo ist reflektierend oder kommt vom Wort Sphinx, weil die Sphinx so rätselhaft und mysteriös war und man so lange Zeit so wenig über Sphingolipide wusste und ihr Zweck so unklar war, dass sie diesen Namen erhielten. Wenn sich nun Ceramide in der Zelle ansammeln, beispielsweise als Reaktion auf Cortisol, aktivieren sie ein Enzym namens PPA Protein Phosphatase IIIA. Dann hemmt Proteinphosphotase A die Aktivierung eines anderen Enzyms namens ACT, und ohne ACT beginnt das Insulinsignal zu schwächeln. Wenn man sich beispielsweise die Muskel oder Fettzelle ansieht, wie kann Insulin dann Glucose in diese Zellen ziehen? Nun, zum Teil liegt es daran, dass es AKT stimuliert, was wiederum Glutamat 4 stimuliert und so die Glukoseaufnahme zusätzlich zu anderen nachgeschalteten Signaleffekten des Insulins ermöglich. Wenn man das aber blockiert, was Cortisol über Ceramide macht, dann kommt Insulin und klopft an die Wand der Muskelzelle und sagt zum Hey, ich habe hier etwas Glukose, kannst du die aufnehmen? Die Muskelzellen hören nicht zu. Um das Ganze noch zu verstärken, ist ein letzter erwähnenswerter Punkt, dass Cortisol auch den Muskelproteinkatabolismus fördert, wodurch Aminosäuren aus dem Muskel freigesetzt werden. Es baut also die Muskelsubstanz ab, um diese Aminosäuren ins Blut zu leiten, damit sie in die Leber gelangen und als Kohlenstoffquellen für die Gluconeogenese dienen. Da die Skinlettmuskulatur die wichtigste Glukosesenke ist, und ich verwende diesen Begriff aus der Physik, also eine Art Kühlkörper, der viel Glukose aufnimmt, verschlimmert dies in diesem Fall die Hypoglykämie. Stellen Sie sich das mal Sie haben das Cortisol, das die Leber dazu anregt, Glucose in den Blutkreislauf zu leiten. Cortisol verursacht im gesamten Körper eine Insulinresistenz, wodurch in einigen Fällen die Fähigkeit des Gewebes beeinträchtigt wird, Glukose aufzunehmen, und drittens greift es direkt die Maße oder Substanz des Gewebes an, das am meisten Glukose aufnimmt, nämlich die Muskeln. Zusammengenommen erzeugen diese Effekte Hypoglykämie, Insulinresistenz und Muskelschwund einen metabolischen Sturm, der den rapide ansteigenden Anstieg des Diabetesrisikos erklärt. OK, wenn viele Leute an Cortisol denken, denken Sie möglicherweise nicht an Glucose, obwohl sie es sollten. Das ist wohl die Hauptwirkung von Cortisol. Sie denken oft an Fettgewebe. Sprechen wir also ein wenig über Fettgewebe. Wie Sie wissen, habe ich eine große Vorliebe für Fett. Ich bin ein großer Verteidiger von Körperfett. Wir brauchen es natürlich, aber ich weiß auch seine Rolle bei chronischen Krankheiten mehr zu schätzen als die meisten anderen. Eines der auffälligsten Merkmale eines Cortisolüberschusses ist die zentrale Atypie, die Ansammlung von Fett im Bauch und Rumpf. Um das zu verstehen, müssen wir die Wirkung von Cortisol auf Atypozyte untersuchen und vergleichen. Ich finde es interessant, das mit der Rolle von Insulin zu vergleichen. Um das gleich zu tun, werde ich Typ Diabetes ansprechen, einfach weil es ein so einfaches Beispiel für die Wirkung von Insulin ist. Bevor wir dazu kommen, exprimieren Fettzellen Glucocorticoid Rezeptoren, die bei Bindung von Cortisolgene, die am Fettstoffwechsel beteiligt sind, erhöhen oder regulieren. Interessant ist nun, dass im viszeralen Atoposphatgewebe, also dem Fett, das die zentralen Organe im Bauchraum umgibt, die Wirkung von Cortisol verstärkt wird. Cortisol aktiviert also diese Enzyme, die tatsächlich eine weniger aktive Version von Cortisol, das sogenannte Cortison, in Cortisol umwandeln. In welchem Ausmaß dies bei Menschen im Gegensatz zu Nagetieren geschieht, ist nicht ganz klar. Ich möchte das gleich zu Beginn In diesen zentralen Fettzellen reguliert Cortisol die LPL, die Lipoproteinlipase hoch. Und die Lipoproteinlipase ist so wichtig, weil sie einzelne Fette hydriert oder abzieht, wenn Triglyceride als transportierte Lipoproteine zirkulieren. Denn wenn ein Triglycerid, also die gespeicherte Form von Fett, tatsächlich in Fettzellen gespeichert und hauptsächlich durch das Blut transportiert wird, ist es nicht das große Triglycerid selbst, das hein inge langt und ich spreche von den drei Teilen des Triglycerids. Das Triglycerid ist nicht das, was aus dem Blut in die Fettzellen gelangt. Es muss hydriert werden oder man muss die einzelnen Fettsäuren abziehen. Und das ist es, was hineinkommt. Man sieht also, dass es diese Enzyme gibt, diese LPL Lipoprotein Lipase. Cortisol aktiviert sie in den Fettzellen im viszeralen Raum und fördert so die Aufnahme, während es gleichzeitig die hormonsensitive Lipase hemmt, das Enzym, das das Fett aus diesen Fettzellen abbauen würde. Es aktiviert also die Enzyme, um das Fett in den viszeralen Fettzellen aufzunehmen, hemmt aber die Enzyme, die dieses Fett abbauen würden. Man kann also sehen, wie es insgesamt die zentrale Fettzelle stimuliert. Wenn man sich darüber hinaus die subkutanen Fettzellen ansieht, ist es genau umgekehrt. Cortisol fördert die Lipolyse im subkutanen Fett durch Hochregulierung der hormonsensitiven Lipase und der Atapastriglycerid Lipase. Sie können beides nachschlagen, um weitere Einzelheiten zu erfahren. Aber das sind die Enzyme, die nacheinander aktiviert werden müssen, um die Triglyceride aus der Fettzelle zu entnehmen und ihre einzelnen Bestandteile zu lösen. Noch Die Triglyceride können sich nicht frei zwischen den Zellen oder durch eine Zellmembran bewegen. Sie müssen in ihre Bestandteile zerlegt werden. Um es noch einmal zu Wir haben zwei Fettdepots. Wir haben das viszerale Atapos und das subkutane Atapos. Das Fett, das unter der Haut gespeichert ist, das Fett, das wir kneifen und wackeln können, das ist das gesündere Fett. Es ist ein gesünderer Ort, um Fett zu speichern. Aber was Cortisol tut, ist, dass es selektiv die Lipolyse im subkutanen Fett fördert, weshalb die Gliedmaßen anfangen zu schrumpfen, wenn sie all dieses Fett verlieren, verbrennen sie es an den Gliedmaßen. Aber verbrennen ist nicht das richtige Wort. Sie mobilisieren dieses Fett. Im Wesentlichen wird es aus dem subkutanen Fett zur Speicherung in diesem Rumpffett transportiert. Ich habe es viszeral genannt, aber eigentlich kommt alles aus diesem Rumpfraum, wo die Lipoproteinlipase aktiviert wird, die das Fett anzieht und den Abbau dieses Fetts hemmt. Kommen wir nun zu einer Frage, die ich für entscheidend halte. Denn nach all dem könnten die Leute Cortisol ist doch ein wichtiger Regler für Fett. Nun, es mag ein wichtiger Regler sein, aber es ist nicht der wichtigste Regler. Das liegt immer noch ganz klar in der Hand von Insulin. Schauen wir uns also an, wie sich die Rolle von Cortisol bei der Fettspeicherung im Vergleich zu der von Insulin verhält und ob Cortisol allein die Fettzunahme vorantreiben kann. Ich habe schon lange betont, dass Insulin der Haupttreiber der Fettspeicherung ist. Insulin aktiviert die Lipoproteinlipase, um die Aufnahme von Triglyceriden zu fördern. Es hemmt HSL, die hormonsensitive Lipase, um die Lipolyse oder den Abbau zu blockieren. Und es reguliert auch einen wichtigen Transkriptionsfaktor namens SBPC hoch. Das steht für steriles regulatorisches Element bindendes Protein C, also SREB Sreb C. Das ist der Transkriptionsfaktor, der lipogene Enzyme induziert. Das hilft der Fettzelle, Fett wie Fettsäuresynthese zu speichern. Das ist eines der Schlüsselenzyme, das als Reaktion auf SBP C aktiviert wird, das wiederum als Reaktion auf Insulin aktiviert wird. Diese Wirkungen sind nun in allen atopischen Geweben wirksam, insbesondere aber im subkutanen Fett. Im Gegensatz dazu fördert Cortisol in erster Linie die Fettaufnahme und Speicherung im viszeralen Fett. Studien an Nagetiermodellen des Cushing Syndroms zeigen, dass Cortisol die viszerale Fettmasse erhöht, aber der Effekt wird durch Insulin verstärkt. Um zu testen, ob Cortisol allein die Fettzunahme vorantreiben kann, betrachten wir unbehandelten Typ Diabetes. Dies ist ein Zustand, der allgemein als Diapesie bezeichnet wird, bei dem jedoch bei Typ Diabetikern das Insulin fehlt. Dies liegt an der autoimmunen Zerstörung der Betazellen der Bauchspeicheldrüse. Bei Menschen mit Typ Diabetes besteht also die enorme Versuchung, ihre Insulintherapie zu missbrauchen und absichtlich zu wenig Insulin zu verabreichen, um dünn zu bleiben. Das funktioniert natürlich sehr gut, aber zu einem enormen Preis. In diesem Zustand erhöht der metabolische Stress durch unkontrollierte Hypoglykämie und Ketoazidose tatsächlich den Cortisolspiegel. Eine von Dunger durchgeführte Studie aus dem Jahr 1988 ergab, dass neu diagnostizierte unbehandelte Kinder mit Typ Diabetes einen außergewöhnlichen Schwund ihrer Fettzellen aufweisen. Sie verlieren also fast im Minutentakt Fettmasse, sie können kein Fett mehr an ihrem Körper halten, sie schrumpfen, sie werden immer dürrer und dennoch ist ihr Cortisolspiegel erheblich angestiegen und liegt um ein Vielfaches höher als normalerweise. Trotz des hohen Cortisolspiegels in Kombination mit einem unglaublichen Appetit sie essen viel reicht das Fehlen von Insulin allein aus, um jegliche Fettspeicherung zu verhindern. Und tatsächlich kommt es zu einem unkontrollierten Fettabbau. Sie sind überhaupt nicht in der Lage, Fett zu speichern, nur weil sie viel essen und der Cortisolspiegel hoch ist. Das Beispiel ist also Ohne Insulin sind die lipolytischen und fettspeichernden Wirkungen von Cortisol mit LPL Aktivierung nicht ausreichend. Es kann den Insulinmangel nicht ausgleichen. Während Cortisol die Fettverteilung beeinflussen kann, insbesondere indem es eine stärkere Speicherung im viszeralen Bauchraum fördert, ist Insulin dennoch für die tatsächliche Fettspeicherung unerlässlich. Man könnte also sagen, dass Cortisol den Ort beeinflusst, aber Insulin ist immer noch dasjenige, das dafür verantwortlich ist, wie viel dorthin gelangt. Okay, jetzt da wir uns dem Ende nähern, möchte ich mir kurz die Zeit nehmen, um über Diabetes und die Regulierung von Fettzellen hinauszugehen, aber dennoch die Fettspeicherung zu berühren, indem ich mir anschaue, was Cortisol im Gehirn in Bezug auf Stoffwechselprozesse bewirkt. Die metabolischen Effekte von Cortisol betreffen das Gehirn und beeinflussen dort Appetit und Heißhunger. Vor allem das Verlangen nach Kohlenhydraten wird verstärkt. Cortisol passiert die Blut-Hirn-Schranke und bindet sich an Glucocorticoid-Rezeptoren im Hypothalamus und in der Amygdala. Beides sind Regionen, die an Hunger und Belohnung beteiligt sind. Menschen fühlen sich also gut bei dem, was sie tun. Im Hypothalamus reguliert Cortisol nun ein Protein namens NPY Neuropeptid Y und ein weiteres namens Goodie related Protein AGRP hoch. Diese beiden Proteine werden als Reaktion auf das Glucocorticoid Response Element erhöht. Wenn sie aktiviert werden, regen sie den Appetit an. Gleichzeitig hemmt Cortisol die Leptinsignalisierung und verringert so potenziell das Sättigungsgefühl. Unabhängig von dieser Regulierung des Appetits in der Amygdala verstärkt Cortisol die Dopaminausschüttung und steigert so das Verlangen nach sehr schmackhaften, energiereichen Lebensmitteln. Mehrere Studien bestätigen nun, dass Cortisol speziell das Verlangen nach Kohlenhydraten steigert. Chao Et al. Fand 2017 heraus, dass höhere Cortisol Ausgangswerte ein stärkeres Verlangen nach Kohlenhydraten und Stärke über einen Zeitraum von sechs Monaten vorhersagten. Aber ähnlich zeigte Logo et al. Im Jahr 2019 dass durch lebensmittelinduzierte Cortisol Anstiege mit Verlangen nach kohlenhydratreichen, sehr schmackhaften Lebensmitteln korrelierten. Und dann berichtete ger im Jahr 2016 in einer letzten Studie über Cushing Syndrom, dass höhere Cortisolspiegel mit einem stärkeren Verlangen nach süßen und herzhaften, kohlenhydratreichen Lebensmitteln einhergingen, das mit steigendem Cortisolspiegel abnahm. Das ist wichtig. Menschen mit reinem Cushing Syndrom oder Cushing Syndrom reagierten also viel stärker auf diese kohlenhydratreichen Lebensmittel, wenn sie einen hohen Cortisolspiegel hatten. Aber als der Cortisolspiegel durch die Behandlung sank, sank auch das Verlangen. Das alles kann sich jetzt noch verstärken. Wenn der Cortisolspiegel also ansteigt, haben sie Heißhunger auf kohlenhydratreichere Nahrungsmittel, was den Glukosespiegel noch weiter ansteigen lässt, als er ohnehin schon ansteigt, da er Auswirkungen auf die Leber hat. Wenn sie diese Nahrungsmittel weiterhin essen und der Insulinspiegel ständig ansteigt, kann der hohe Insulinspiegel allein schon eine Insulinresistenz auslösen. Aber dann verschlimmert das Cortisol selbst die Insulinresistenz noch weiter, treibt den Insulinspiegel in die Höhe und fördert so eine weitere Gewichtszunahme. Es ist also ein perfekter Sturm für den Stoffwechsel. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Cortisol in der Tat ein vielschichtiges Hormon ist, das bei chronischen Erhöhungen den Stoffwechsel stark stört. Es fördert die Gluconeogenese, indem es Enzyme wie Pepsi K und Glucose Phosphotase aktiviert, was diese Hypoglykämie verursacht. Gleichzeitig verursacht es durch Ceramid Biosynthese und Akkumulation eine Insulinresistenz. Die kollektive Wirkung oder die Kombination dieser Effekte erklärt den dramatischen Anstieg von Typ Diabetes bei chronisch erhöhten Cortisolwerten. Dem Ganzen liegen diese pathogenen Veränderungen in der Art und Weise zugrunde, wie der Körper Fett speichert, wobei ein viel größeres oder förderndes Umfeld für die Fettspeicherung im viszeralen und zentralen Atapostgewebe vorliegt, auf Kosten der gesunden Fettspeicherung im subkutanen Raum. Doch so sehr Cortisol auch einen Einfluss auf die Fettspeicherung hat, und das tut es auf jeden Fall, reicht es dennoch nicht aus, um ohne Insulin zu wirken. Insulin hat immer noch die Oberhand, wie sich beispielsweise beim unbehandelten Typ Diabetiker zeigt. Wo Cortisol erhöht ist, fehlt Insulin, und keine Nahrungsaufnahme kann den Körper dazu bringen, auch nur ein geringes Maß an Fett zu speichern. Und schließlich hat Cortisol eine zentrale Wirkung, die nicht nur Appetit und Hunger fördert, sondern insbesondere das Verlangen nach kohlenhydrathaltigen Lebensmitteln steigert. Das ist nicht besonders gut. Damit es nicht so klingt, als hätte ich Cortisol als einheitlichen Bösewicht dargestellt, sei gesagt, dass es sich um ein essentielles Hormon handelt. Das Fehlen von Cortisol führt in kurzer Zeit zum Verlust des Lebens. Es ist tödlich. Wir brauchen seine Fähigkeit, damit der Körper Energie mobilisieren kann. Fehlt es, gelangt beispielsweise beim Fasten nicht genügend Energie ins Blut und der Körper hält nicht lange durch. Vielen Dank, dass Sie mich bei dieser Erkundung der unzähligen metabolischen Auswirkungen von Cortisol begleitet haben. Ich hoffe, Sie haben das Gefühl, etwas Neues und Wertvolles gelernt zu haben. Denn mehr Wissen, bessere Gesundheit.