The Longevity Switch in Your Cells – Unlocking mTOR for a Healthier Life with Dr. Dudley Lamming

Bevor wir uns heute mit dem Thema befassen, wie man mTOR nutzen und beeinflussen kann, um die Lebens und Gesundheitsspanne zu verlängern, möchte ich euch das Thema kurz vorstellen und dann über den brillanten Herrn sprechen, der heute hier zu Gast ist. Herzlich willkommen zur Sendung. Bevor wir in das heutige Gespräch eintauchen, möchte ich mir ein paar Minuten Zeit nehmen, um euch das Schlüsselkonzept vorzustellen, um das wir uns kümmern werden. Mtor. Diesen Begriff werden Sie heute oft hören. Was genau ist mTOR? MTOR steht für Mechanism Target of Rapamyosin. Es ist einer der wichtigsten Regulatoren für das Wachstum, die Reparatur und den Alterungsprozess unseres Körpers. Man kann es sich wie einen Hauptschalter vorstellen, der unseren Zellen mitteilt, wann sie Energie aufbauen und wann sie sparen sollen. Wenn mTOR eingeschaltet ist, konzentriert sich unser Körper auf Wachstum, Muskelaufbau, die Herstellung neuer Proteine und die Speicherung von Energie. Das ist großartig, wenn wir uns von Trainingseinheiten erholen, Verletzungen heilen oder uns als Kinder weiterentwickeln müssen. Wenn mTOR jedoch die ganze Zeit aktiv ist, insbesondere durch ständige Nahrungsaufnahme und hohen Proteinkonsum, kann dies die Alterung beschleunigen und das Risiko für Krankheiten wie Krebs und Diabetes erhöhen. Wenn mTOR hingegen ausgeschaltet ist, schaltet unser Körper in den Reparaturmodus, beseitigt beschädigte Zellen und konzentriert sich auf Langlebigkeit. Deshalb können Dinge wie Fasten, Bewegung und bestimmte Verbindungen wirkungsvolle Mittel sein, um die Lebensdauer und Gesundheitsspanne potenziell zu verlängern. Die wichtigste Erkenntnis ist, dass MTO R weder gut noch schlecht ist. Es geht tatsächlich um das Gleichgewicht. Zu viel Aktivierung kann die Alterung beschleunigen, während eine strategische Hemmung uns helfen kann, länger gesund zu bleiben. Mit diesen Grundlagen möchten wir nun ein wenig über Dr. Dudley Laming sprechen und Möglichkeiten erkunden, wie man mTOR für eine optimale Gesundheit und Langlebigkeit besser steuern kann. Ich freue mich sehr, heute Dr. Dudley Lamming begrüßen zu dürfen, einen führenden Forscher auf dem Gebiet des Alterns, des Stoffwechsels und der Langlebigkeit. Er ist außerordentlicher Professor und stellvertretender Lehrstuhlinhaber für biomedizinische Forschung an der medizinischen Fakultät der University of Wisconsin. Er hat an der Harvard University promoviert und am Whitehead Institute promoviert. Seine bahnbrechende Arbeit hat dazu beigetragen, aufzudecken, wie Rapamya schien die Lebensdauer verlängert und gleichzeitig sein Potenzial aufzuzeigen. Dr. Laming hat über 95 von Experten begutachtete Artikel veröffentlicht und wurde mit zahlreichen renommierten Preisen ausgezeichnet, darunter der Nathan Schoknew Investigator Award 2018. Seine Forschung konzentriert sich darauf, wie Ernährung und Makronährstoffe das Altern und altersbedingte Krankheiten wie Diabetes und Alzheimer beeinflussen. Außerhalb des Labors spielte er eine Schlüsselrolle in der American Aging Association, wo er sogar als deren Präsident fungierte, und hat im Labor mit Dr. David Sinclair zusammengearbeitet, der für seine Arbeit auf dem Gebiet der Langlebigkeit und Anti Aging Welt bekannt ist. Kurz Dr. Laming ist führend bei der Erforschung, wie wir mit Hilfe der Wissenschaft nicht nur die Lebensdauer, sondern auch die Gesundheitsspanne verlängern und Menschen helfen können, länger gesund zu bleiben. Ich freue mich sehr, ihn heute in unserer Sendung begrüßen zu dürfen. Legen wir los. Vielen Dank, dass Sie Heute hier sind, Dr. Laming oder Deadly. Ich bin wirklich sehr gespannt auf dieses Gespräch mit Ihnen und habe das Gefühl, dass wir heute alle einiges lernen werden. Also schnallt euch an. Ich möchte das Gespräch mit ein paar Grundlagen eröffnen, wie zum was genau ist mTOR und welche Rolle spielt es bei unserer Langlebigkeitsalterungskrankheit?

Danke für die Einladung. Ich unterhalte mich gerne über mTOR und verwandte Themen. Mein Labor konzentriert sich seit einiger Zeit auf die Biologie des Alterns. Mtor ist ein wirklich zentrales Enzym, das als Sensor für verschiedene Nährstoffe fungiert. Wenn man also an eine Zelle oder einen Menschen denkt, ist es sehr wichtig, die Verfügbarkeit von Nährstoffen mit Prozessen wie dem Aufbau neuer Zellen, Muskeln oder dem Aufbau von Gewebe zu koordinieren. Mtor fungiert also als Sensor, der alle möglichen Nährstoffinformationen integriert. Zu den wichtigsten Dingen, die mTOR wahrnimmt, gehören Aminosäuren, Zucker, Cholesterin und dann die Verfügbarkeit hormoneller Signale, die darauf hinweisen, dass es in Ordnung ist zu wachsen. Denn man möchte immer sicherstellen, dass der Körper diese Prozesse unter Kontrolle hat, da es sonst zu unkontrolliertem Wachstum wie Krebs kommen kann. Zu den Dingen, die es wahrnimmt, gehören Hormone wie Insulin und viele andere.

Interessant, okay, ich dachte zuerst, es nehme wahr, wenn man sich im Ruhezustand befindet, wenn also der Muskelaufbau und so weiter eingeschränkt und Ressourcen geschont werden müssen. Aber es ist eher das Gegenteil, wenn wir kein unkontrolliertes Wachstum wollen.

Nach mTOR laufen im Grunde alle Prozesse ab, die man sich vorstellen kann, um eine neue Zelle aufzubauen oder eine Zelle zu vergrößern. Dazu gehören Dinge wie die Nukleotidsynthese, um die DNA zu kopieren, die Protein Translation und die Ribosomensynthese. Ribosomen sind im Wesentlichen Proteinfabriken und wenn man eine neue oder größere Zelle bildet, braucht man mehr davon Und Dinge wie die Lipogenese Zellen haben eine Membran. Sie besteht hauptsächlich aus Lipiden und wenn man Zellen teilt oder vergrößert, braucht man viele Lipide. Ein mTOR erkennt also, dass alle verschiedenen Arten von Nährstoffen, die er zum Aufbau dieser Prozesse benötigt, reichlich vorhanden sind und dass Wachstumssignale das Wachstum zulassen. Dann wird mTOR aktiviert und schaltet diese Dinge ein. Wir brauchen also unbedingt die mTOR Aktivität, um zu überleben und zu wachsen. Daher ist die mTOR AktivITÄT von entscheidender Bedeutung. Wenn hingegen einer oder mehrere dieser Nährstoffe fehlen und man sich möglicherweise im Ruhezustand oder im Fastenzustand befindet, muss die mTOR Signalgebung herunterreguliert werden, da sie all diesen Prozessen mitteilen muss, dass sie sie einschränken sollen. Stattdessen regulieren es und einige andere Systeme Dinge wie die Autophagie hoch. Diese hilft dabei, beschädigte Proteine zu recyceln und andere Dinge wie die Verbrennung von Lipiden und Zuckern anzustoßen, um mehr Energie zu gewinnen, die man für die Zeit des Fastens oder des Ruhezustands benötigt. Man braucht also immer eine gewisse mTOR Aktivität. Das ist essentiell. Aber ja, ich stimme zu, Man möchte nicht zu viel davon. Unkontrollierte mTOR Aktivität wird mit Dingen wie Krebs in Verbindung gebracht. Nein, mit einer Vielzahl verschiedener Entwicklungs und genetischer Krankheiten, die zu schlimmen Ergebnissen führen.

Interessant. Ich gehe noch eine Frage zurü Wie sind sie dazu gekommen, mTOR zu erforschen? Wie kam es dazu? Ich bin so neugierig.

Als ich noch bei David Sinclair an der Graduiertenschule war, habe ich an Hefe gearbeitet und eines der Dinge, die zu dieser Zeit bei verschiedenen Modellorganismen richtig interessant wurden, war die Rolle der mTOR Signalgebung und der Regulierung. Des Alterns. Dies wurde zuerst bei Meeresschnecken entdeckt, wo gezeigt wurde, dass Würmer viel länger lebten, wenn man die mTOR Aktivität durch verschiedene genetische Eingriffe herunterregulierte. Kurz darauf wurde dasselbe bei Drosophila, einer Fruchtfliege, und und 2005 auch bei Hefe gezeigt. Das war also wirklich interessant und ich dachte, das wäre vielleicht etwas Interessantes, woran ich weiterarbeiten könnte. Das wurde auch durch die Daten, die sich dann über Jahre hinweg angesammelt haben, richtig angeheizt. Die Leute wussten, dass es laufende Experimente gab, bei denen man ein Medikament namens Rapami auf seine Fähigkeit testete, die Lebensdauer von Mäusen zu verlängern. Das war also einer der Hauptgründe, der mich dazu brachte, über eine Post Dewey Forschung zu mTOR nachzudenken und einige der Rollen von Rapami bei der Regulierung des Alterns zu erforschen. Oh cool, okay, danke. Wenn Also an mTOR denke, ich weiß, dass die meisten Leute wahrscheinlich schon einmal davon gehört haben, bin ich neugierig auf Möglichkeiten, wie man ein wenig die Kontrolle darüber übernehmen kann, wie man seinen Lebensstil nändern kann, um mTOR oder seine Ernährung zu beeinflussen. Gebt mir ein paar Tipps und Tricks, mit denen wir die Dinge beeinflussen können. Mtor erkennt, dass Nährstoffe vorhanden sind und insbesondere erkennt es Nahrungsproteine als einen der wirklich starken agonisten, was die mTOR Signalgebung sehr stark beeinflusst. Und so kann man sich vorstellen, dass es Zeiten gibt, in denen man wirklich viel mTOR Aktivität haben möchte. Sportler versuchen daher möglicherweise den Zeitpunkt und die Menge ihrer Proteinzufuhr an die Zeit anzupassen, in der sie trainieren. Sie nehmen also möglicherweise direkt vor oder nach dem Training viele Proteinpräparate zu sich. Dies dient einerseits dazu, die Muskeln mit Protein für den Aufbau und die Reparatur nach dem Training zu versorgen, andererseits aber auch dazu, mTOR zu stimulieren, das wiederum das Muskelwachstum anregt. Umgekehrt kann man sich vorstellen, dass eine Reduzierung der Proteinzufuhr die mTOR Signalgebung verringert, und das ist bei Mäusen sicherlich der Fall. In den letzten zehn Jahren hat mein Labor daher viel Forschung zum Thema Proteinrestriktion und eine proteinarme Ernährung betrieben, um die Gesundheits und Lebensspanne zu verlängern. Ich möchte sagen, dass wir Protein immer als etwas betrachten, das universell vorteilhaft ist, in erster Linie aufgrund der Wechselwirkung mit den Muskeln, aber auch, weil ältere Menschen gebrechlich werden, was größtenteils auf Proteinmangel und Muskelschwund zurückzuführen ist. Daher werden proteinreiche Nahrungsergänzungsmittel älteren Menschen mit Sarcopen Muskelschwund verschrieben. Es stellt sich jedoch heraus, dass, wenn man sich die Gesamtbevölkerung ansieht, die, wie Sie sich erinnern, größtenteils nicht aus Sportlern besteht, 70 Prozent der amerikanischen Bevölkerung übergewichtig oder fettleibig sind und die Zahl der Menschen, die sich wirklich an professionellen Trainingsprogrammen beteiligen, wahrscheinlich ziemlich gering ist. Betrachtet man nun die Gesamtbevölkerung in Amerika und Europa, stellt man fest, dass Menschen, die mehr Protein zu sich nehmen, tatsächlich häufiger an Diabetes, Krebs und einer höheren Sterblichkeit leiden. Und in einem der schockierendsten Ergebnisse vor ein paar Jahren wurde in Großbritannien eine Zwillingsstudie veröffentlicht, die zeigte, dass bei der Untersuchung von Zwillingen, die sich unterschiedlich ernährten, der Zwilling, der mehr Protein zu sich nahm, tatsächlich mit höherer Wahrscheinlichkeit an Sarcopenie litt. Der Zwilling, der in der Gruppe mit niedrigerem Protein war, hatte im Alter eine bessere Muskelgesundheit. Das ist also eine der hochwertigsten Studien am Menschen, die man in Bezug auf eine sehr gründliche Zwillingsstudie erhalten kann. Dasselbe sehen wir bei Mäusen. Mäuse, die mit proteinarmer Nahrung gefüttert werden, sind im Allgemeinen schlanker, haben eine bessere Glukosetoleranz und Kontrolle über ihren Blutzucker. Im Allgemeinen leben sie länger und bleiben im Alter fitter. Im Vergleich zu Mäusen, die sich normal proteinreich oder proteinreich ernähren, werden diese Tiere schneller gebrechlich wie faszinierend.

Und ist das unabhängig davon, woher sie ihr Protein beziehen? Wenn ich an die blauen Zonen denke, wissen sie, dass sie sich im Allgemeinen proteinarm ernähren. Wenn sie aber Protein zu sich nehmen, dann oft aus Hülsenfrüchten, Bohnen und Dingen, die nicht nur tierischen Ursprungs sind. Ist das Teil der Studie oder handelt es sich dabei einfach um die Makrozählung von Proteinen.

Im Allgemeinen sprechen wir über die Makrozählung von Proteinen. Es gibt zwar Unterschiede im Proteingehalt zwischen Proteinquellen, aber das wird größtenteils übertrieben dargestellt und die Werte einzelner Aminosäuren verändern sich nicht um mehr als etwa 20 Prozent, selbst wenn man auf eine vegane Ernährung umsteigt. Im Grunde genommen stellt man auf eine proteinarme Ernährung um. Wir sind der Meinung, dass proteinarme Ernährungsweisen im Allgemeinen vorteilhaft sind. Einer der Gründe dafür ist wahrscheinlich, dass die mTOR Signalgebung herunterreguliert wird. Bei Mäusen ist es ziemlich klar, dass eine proteinarme Ernährung die mTOR Signalgebung herunterreguliert, wenn man sie sich über verschiedene Gewebe von Mäusen hinweg ansieht. In meinem Labor arbeite ich derzeit viel daran, die Gründe dafür zu erforschen. Wir glauben, dass diese Effekte hauptsächlich durch die Reduzierung einiger weniger wichtiger Aminosäuren verursacht werden. Eine dieser Aminosäuren heißt Isolocin. Sie gehört zu den drei verzweigtkettigen Aminosäuren, die den meisten Menschen bekannt sein dürften, da sie häufig in Nahrungsergänzungsmitteln enthalten sind, um das Muskelwachstum und die Kraft zu steigern. Es ist definitiv wahr, zumindest in unseren Studien, dass wir schlankere und gesündere Mäuse haben, wenn wir nur Isolozin einschränken. Unsere Studien haben ergeben, dass männliche Mäuse mit einer isolozynamen Ernährung etwa 30 Prozent länger leben, weibliche etwa 7 Prozent länger. Bei beiden Geschlechtern sehen wir auch Verbesserungen hinsichtlich der Gebrechlichkeit. Wow, das ist ja faszinierend. Ich vermute, dass Leucin in tierischem Eiweiß oder anderen Lebensmitteln, in denen es am häufigsten vorkommt, stark vorhanden ist. Dabei handelt es sich insbesondere um Isoleucin, das wahrscheinlich die am wenigsten vorhandene der drei verzweigtkettigen Aminosäuren ist. Leucin ist in Lebensmitteln im Allgemeinen wahrscheinlich etwa zehnmal höher vorhanden und ist außerdem eine Schlüsselaminosäure für das Muskelwachstum. Man könnte also zumindest theoretisch einige der Vorteile des Muskelwachstums von den schädlichen Auswirkungen von Isoleuzin trennen, wenn man vorsichtig wäre. Generell ist Isoleucin wiederum in jedem Lebensmittel enthalten. Deshalb versuchen wir, eine Reihe verschiedener Strategien zu verfolgen, unter anderem um herauszufinden, ob wir Medikamente entwickeln können, die diese Wirkungen nachahmen. Generell habe ich das zuerst von einer Bodybuilding Website, aber in der USDA Lebensmittel Datenbank hat sich herausgestellt, dass Pute von den wichtigsten Fleischsorten die geringste Menge an verzweigtkettigen Aminosäuren aufweist. Und wenn Sie also bei ihrer Ernährung Kompromisse eingehen, ist der Ersatz von Putenfleisch durch anderes Fleisch wahrscheinlich eine der einfachsten Möglichkeiten, BCAAs und Isoleucin zu senken.

Ich gehe davon aus, dass in den meisten BCAAs Isoleucin enthalten ist. Wenn Sie also BCAAs einnehmen, nehmen Sie wahrscheinlich zusätzliches Isoleuzin zu sich.

Das ist definitiv der Fall, da diese Nahrungsergänzungsmittel größtenteils aus zerkleinertem oder hydriertem Molken oder Caseinprotein hergestellt werden. Sie könnten nur Leucin ergänzen, aber freie Aminosäuren schmecken bitter und daher ist es nicht so einfach, dies in einer reinen Nahrungsergänzung zu tun.

Das ist absolut faszinierend und nur eine Wenn wir über eine um 30 Prozent höhere Lebenserwartung sprechen, was enorm ist, gibt es auch andere Datenmarker für die Gesundheitsspanne, die sie ebenfalls analysieren.

Wir messen Gebrechlichkeit im Allgemeinen mit Hilfe des klinischen Gebrechlichkeitsindex von Susan Howlett für Mäuse, der auch anhand klinischer Gebrechlichkeitsindizes für Menschen validiert wurde. Wir untersuchen also eine ganze Reihe von wie das Tier läuft, wie seine Reflexe sich verändern, wie sein Haar aussieht und so weiter. Insbesondere bei männlichen Tieren sehen wir über die gesamte Lebensspanne hinweg von einer Maus im Alter von 60 Jahren an, dass die Tiere im Vergleich zu Mäusen mit normaler Ernährung weniger gebrechlich sind.

Interessant.

Wir haben auch andere Marker für die Gesundheitsspanne untersucht, wie zb Glukosetoleranz, Insulinsensitivität, Energieverbrauch, Griffstärke über verschiedene Mechanismen und Kognition.

Wow. Und auch bei Menschen mit niedrigerem Isolozinwert gab es Veränderungen bei diesen Markern.

Das sind Mäuse. Aber in dieser speziellen Studie haben wir keine Vorteile festgestellt. Bei Mausmodellen für Alzheimer sehen wir jedoch Vorteile einer Protein und Isolozinrestriktion. Oh, faszinierend. Interessant. Ich weiß, dass viele deiner Daten auf Mäusen basieren. Wenn du aber Daten oder Tests an Menschen extrapolieren müsstest oder könntest du die ihr euch in Zukunft ansehen? Wie würde deiner Meinung nach eine ausgewogene Ernährung für Menschen aussehen, wenn Sie insbesondere versuchen, mTOR positiv für die Langlebigkeit zu beeinflussen? Mit ziemlicher Sicherheit wäre es eine proteinarme Ernährung. Wir haben mit Luigi Fontana zusammengearbeitet, als er vor etwa 10 Jahren seine Studie. Zur Proteinrestriktion durchgeführt hat, also kurzfristig. Im Allgemeinen haben wir Menschen genommen, die sich proteinreich ernährt haben, also mit Standard Rinderrippchen oder was auch immer sie in Missouri essen, und haben das auf Mahlzeiten im Krankenhaus umgestellt, in der Krankenhauskantine, die viel mehr Pflanzen, etwas Fisch und verschiedene Öle enthalten. Und in Dr. Fontanas Studie stieg der Kalorienverbrauch tatsächlich um etwa 10 Prozent, denn die proteinarme Mahlzeit war nicht ganz so sättigend. Aber die Patienten in der Studie haben alle an Gewicht verloren.

Interessant. OK, gibt es eine grobe Schätzung, wie viel Protein ein Mensch beispielsweise pro Kilogramm Körpergewicht benötigt?

Ein allgemeiner Richtwert liegt meines Wissens nach bei etwa 0,84 Gramm pro Kilogramm und die meisten Amerikaner liegen deutlich darüber. Daher empfehlen wir nicht unbedingt, dass jemand einen Proteinmangel hat. Aber im Allgemeinen lagen die Personen in der Studie wahrscheinlich bei etwa 0,8 bis 0,9 Gramm pro Kilogramm. Aber insgesamt nahmen sie etwa 7 bis 9 Prozent ihrer Kalorien aus Nahrungsproteinen zu sich, verglichen mit etwa 17 Prozent beim durchschnittlichen Amerikaner.

Verstanden? Das ist wirklich hilfreich und es ist so faszinierend, denn zumindest in der Welt der funktionellen und fortschrittlichen Medizin hören wir mehr Protein, mehr Protein, mehr Protein, mehr Protein. Es ist also faszinierend, diese Diskussion über die Kehrseite zu führen. Vielleicht nehmen wir tatsächlich schon viel Eiweiß zu uns und übertreffen sogar unsere normale Ernährung, anstatt uns darauf zu konzentrieren, immer mehr zu essen.

Ich würde sagen, dass auch das Training einen Einfluss darauf hat. Es handelt sich hierbei zwar wieder um eine Studie mit Mäusen, doch in unseren Studien mit Mäusen konnten wir zumindest vor den metabolischen Folgen von zu viel Eiweiß schützen, indem wir die Mäuse einfach einem Widerstandstraining unterzogen haben. Wenn sie ein Widerstandstraining absolvieren, bekommen sie natürlich größere, stärkere Muskeln. Sie haben eine geringere Fettmasse und eine verbesserte Blutzuckerkontrolle. Es scheint also, dass Training vor einigen dieser Effekte schützt. Interessanterweise wurden die Mäuse, die trainierten und sich proteinarm ernährten, auf lange Sicht schließlich genauso stark wie die Mäuse, die sich proteinreich ernährten. Es dauerte jedoch länger. Allerdings dauerte es auch länger, bis sie Ja, und interessanterweise bekamen sie nicht auf die gleiche Weise große, gut definierte Muskeln wie Mäuse, die sich proteinreich ernährten, schlanker, aber mit den Schutzmechanismen, die mTOR einbeziehen. Nun, wir wissen nicht unbedingt, ob mTOR hier eine Rolle spielt. Es ist tatsächlich ziemlich kompliziert, das an Mäusen zu testen, da man mTOR lebenslang benötigt und wir mTOR daher in verschiedenen Geweben inaktivieren können. Aber korrelativ sehen wir, dass proteinarme Diäten im Allgemeinen die mTOR Signalgebung herunterregulieren.

Im Grunde wollen wir sie also mal an und ausschalten. Wir wollen sie nicht die ganze Zeit anlassen, Wir wollen sie auch nicht die ganze Zeit auslassen. Wir wollen Es ist fast wie metabolische flexibilität. Wir wollen mTOR Flexibilität. Ist das richtig?

Das stimmt. Und tatsächlich scheint es bei Menschen mit Sarkopenie so zu sein, dass die MUR Signalgebung die ganze Zeit angeschaltet ist und das scheint negativ zu sein.

Faszinierend. Okay, ich möchte noch einmal zurückkommen und auf jeden Fall auch die Fastenkomponente ansprechen. Gibt es noch etwas anderes in Bezug auf Sport, das wir über die Mechanismen wissen sollten, die dies beeinflussen oder etwas anderes, das Sie zu diesem Teil des Gesprächs hinzufügen möchten, bevor wir das Thema ein wenig wechseln?

Ich glaube nicht. Warum sprechen wir nicht über das Fasten?

Ja, also ich bin ein großer Befürworter des Fastens. Das Fasten hat mein Leben absolut verändert und ich ermutige so viele unserer Schilddrüsenpatienten dazu, dies zu tun, einfach aufgrund der metabolischen Nachteile einer Schilddrüsenunterfunktion. Daher bin ich neugierig, ein wenig zu verstehen, wie sich das Fasten auf mTOR auswirkt und ob es vorteilhaft oder schädlich ist und so weiter.

Fasten reguliert mTOR definitiv herunter und ist wahrscheinlich der einfachste und schnellste Weg, dies akut zu tun. Es gibt jedoch eine Art langfristige Kompensationen, die es tatsächlich etwas schwieriger machen, dies zu untersuchen. Daher haben wir dies hauptsächlich im Zusammenhang mit der Kalorienrestriktion untersucht. Die Kalorienrestriktion, wie sie traditionell bei Nagetieren und anderen Tiermodellen und mittlerweile auch bei Menschen durchgeführt wird, beinhaltet im Grunde genommen, dass man nur eine Mahlzeit pro Tag isst. Die Tiere erhalten also nur eine Mahlzeit pro Tag und fressen dann bis zum nächsten Tag zur gleichen Zeit nichts mehr. Mäuse in Käfigen haben normalerweise jederzeit freien Zugang zu Futter. Die Tiere mit Kalorienrestriktion neigen jedoch dazu, übermäßig zu fressen, da sie hungrig sind, weil sie eine Weile nichts gegessen haben. Sie fressen ihr Futter also relativ schnell. Im Grunde fasten sie also etwa 21 Stunden am Tag zwischen den Mahlzeiten. Das hat definitiv viele Konsequenzen. Eines der Dinge, die wir mithilfe verschiedener Fütterungsparadigmen zeigen konnten, ist, dass diese Fastenperiode für einige der Vorteile der Kalorienrestriktion essentiell zu sein scheint. Darüber hinaus reichte das Fasten allein aus, um verschiedene Stoffwechselverbesserungen nachzuweisen. Die Arbeit eines anderen Labors hat außerdem nahegelegt, dass Fasten allein die Lebensdauer um mindestens 10 Prozent verlängern kann, und es scheint also definitiv, dass Fasten wirklich große Vorteile hat. Die Frage der mTOR Signalgebung ist tatsächlich ziemlich schwierig zu analysieren. Einer dieser Gründe ist, dass das Tier, sobald es bei einer Fastendiät aufhört zu fressen, tatsächlich eine sehr hohe Mu Signalgebung aufweist, da es gerade die Kalorien für einen ganzen Tag auf einmal zu sich genommen hat. Und dann nimmt im Laufe eines Tages seine Mu Signalgebung immer weiter ab. Und dann, wenn sie am Ende des Tages bereit sind zu fressen, ist ihre Macht nicht männlich Signalgebung wirklich niedrig. Es spielen auch noch andere Faktoren eine Rolle. Tiere, die sich einer Kalorienrestriktion unterziehen oder fasten, haben also eine bessere Insulinsensitivität. Das ist etwas, das in unserer Arbeit sehr deutlich wird und das auch auf den Menschen übertragbar zu sein scheint. Wenn sie jedoch eine höhere Insulinsensitivität haben, bedeutet das, dass ihr Amulin höher ansteigt, wenn sie nach dem Essen einen Insulinschub haben. Woran sie also wahrscheinlich wirklich denken, ist sowohl das von Ihnen erwähnte On Off Muster als auch die Idee eines zeitlichen Durchschnitts der mTOR Signalgebung im Laufe eines Tages Tages. Wir glauben also, dass Fasten und Kalorienrestriktion wahrscheinlich den durchschnittlichen Wert der mTOR Signalgebung über den Tag. Senken, aber definitiv auch diese Spitzen und Täler verstärken.

Interessant. Okay. Und dann Leute, habt ihr euch mit einem ausgewogeneren Ansatz zum Fasten befasst? Ich weiß nicht, 168 oder so. Im Allgemeinen empfehle ich den Leuten nicht mehr als vier bis fünf Tage pro Woche zu fasten und dann an den anderen Tagen innerhalb von 24 Stunden zu essen, nur um unsere Physiologie nicht zu stressen. Habt ihr euch mit anderen Methoden befasst, als mit dem, was ich als OMAD oder eine Mahlzeit pro Tag bezeichnen würde?

Eine Reihe von Menschen hat das getestet und früher war es üblicher, Mäuse jeden zweiten Tag zu füttern. Die Mäuse bekamen montags, mittwochs und freitags Futter und am Freitag etwa zwei Mahlzeiten, die bis Montag reichten. Das hat sich als lebensverlängernd erwiesen. Ihre Frage ist aber eigentlich, ob sie auch ein weniger strenges Fastenprogramm ausprobiert haben, sozusagen. Ravos Labore haben das im Grunde genommen aus Versehen getan, als sie einige Primatenstudien an Mäusen weiterführten. Sie haben die Tiere so oft gefüttert, dass sie im Grunde genommen etwa zwölf Stunden am Tag fraßen und dann etwa zwölf Stunden am Tag fasteten. Das war mit einer Verlängerung der Lebensdauer um etwa 10 Prozent verbunden. Interessant, das gefällt mir sehr. OK, ich möchte das Thema ein wenig wechseln und über Medikamente sprechen, die mTOR beeinflussen können. Eines davon ist sicherlich Rapami und mich würde auch interessieren, ob sie eine Meinung zu Metformin haben. Falls nicht, ist das auch okay. Aber ich würde mich freuen, wenn du den Zuhörern erklärst, was Rapamyashin ist und wie es in Verbindung mit mTOR wirkt. Gerne. Rapamiyashin ist eine Verbindung, die in den er Jahren entdeckt wurde, vielleicht auch Ende der er Jahre. Sie ist nach der Osterinsel benannt, wo sie entdeckt wurde. Die Einheimischen nannten sie Rapa Nui, die Insel. Sie wurde zunächst als etwas erforscht, das im Wesentlichen die Zellteilung hemmen kann, was sie auch tut. Und schließlich wurde sie zur Verwendung als Immunsuppressivum entwickelt. Und so wurde sie im Wesentlichen lange Zeit bei Organtransplantation als primäres Immunsuppressivum eingesetzt. Mittlerweile gibt es noch eine Reihe anderer Medikamente, aber Mäuse werden in der Klinik immer noch für eine Vielzahl von Indikationen eingesetzt. Sie wird auch verwendet, um die mTOR Signalgebung bei Menschen zu hemmen, die an genetischen Erkrankungen leiden, die mit der mTOR Signalgebung in Verbindung stehen, wie zb Tuberositas, Sklerose und Rapamyashin ist ein großartiger mTOR Hemmer. Es funktioniert sehr gut bei der Verlängerung der Lebensdauer von Mäusen, wie eine Reihe von Studien des NIH Interventions Test Programms gezeigt hat, die alle an drei verschiedenen Standorten durchgeführt wurden. Alles ist verblindet und sie haben viele Verbindungen getestet. Es wird also sehr streng durchgeführt und es verlängert die Lebensdauer von Mäusen um 10 bis etwa 25 Prozent, wobei es bei jungen und alten Mäusen relativ gut funktioniert, was ziemlich cool ist. Wir wissen nicht, wie Rapami die Lebensdauer an sich verlängert, außer dass es sich natürlich um einen sehr spezifischen mTOR Inhibitor handelt. Es wirkt also über mTOR. Rapami verlangsamt die Krebsrate, die eine der Haupttodesursachen bei Mäusen ist. Andere Dinge, die es bewirken könnte, sind mögliche positive Auswirkungen auf die Zellbiologie. Es könnte sich positiv auf die epigenetische Alterung und die Methylierungsuhr auswirken, von der sie gehört haben, und mit ziemlicher Sicherheit scheint es auch einige Vorteile für die Herzbiologie zu haben. In all diesen Fällen könnte Rapami also sehr vorteilhaft sein. Rapami wirkt, indem es mTOR hemmt. Wichtig zu wissen ist, dass es zwei mTOR Komplexe mTOR Komplex 1 und mTOR Komplex 2. Die Phokinetik und die Mechanismen, wie Repamil jeden dieser Komplexe hemmt, sind unterschiedlich. Ein Teil davon ist, dass Studien an Mäusen und anderen Modellorganismen zeigen, dass die Hemmung des mTOR Komplexes eines die Lebensdauer verlängert. Nun die Hemmung des mTOR komplexes 2 verkürzt die Lebensdauer. Größtenteils und sicherlich ist die Hemmung des mTOR Komplexes 2 in verschiedenen Geweben. Mit einer Reihe von Erkrankungen verbunden, die sich bei einer Untergruppe von Menschen entwickeln, die Repamie insbesondere in hohen Dosen über einen langen Zeitraum einnehmen. Dazu gehören Glukoseintoleranz, die Entwicklung von Diabetes und Hyperlipidämie. IArray ist auch ein Immunsuppressivum. Wir glauben, dass dies größtenteils die Hemmung von sowohl mTOR Komplex 1 als auch mTOR Komplex 2 erfordert, basierend auf der Biologie, wie das funktioniert. Je geringer die Hemmung des mTOR Komplexes II ist, desto besser ist es wahrscheinlich. Insgesamt sowohl aus der Perspektive dieser metabolischen Effekte als auch der immunologischen Effekte interessant.

Und wenn man über den Einfluss auf den mTOR Komplex 2 und die Entwicklung. Von Glukoseintoleranz und Hyperlipidämie und so weiter nachdenkt, geht es dabei um eine standardisierte Dosierung zur Immunsuppression oder um die Mikrodosierung, die von Menschen im Langlebigkeitssektor befürwortet wird.

Eine Studie, die ganz allgemein durchgeführt wurde, ergab, dass es in den Vereinigten Staaten etwa dreitausend Menschen gibt, die RAPU Me off label wegen geroprotektiver Vorteile einnehmen. Es ist nicht von der FDA zugelassen, daher ist es schwierig, eine genaue Zahl zu ermitteln, aber wir denken, dass es sich derzeit um etwa diese Anzahl von Menschen handelt. Wir haben eine Beobachtungsstudie durchgeführt, in der wir von einigen dieser Personen Blutproben entnommen und versucht haben, diese jetzt zu analysieren. Hoffentlich werden wir noch in diesem Jahr einige Ergebnisse haben, aber insgesamt scheint es, dass die meisten Menschen, die rapumi off label einnehmen, eigentlich keine Mikrodosierung an sich durchführen, sondern eine intermittierende Dosierung vornehmen. Im Allgemeinen würde eine immunsuppressive Dosis, also etwa 1 Milligramm oder mehr RAPUMI pro Tag betragen, während Personen, die diese intermittierenden dosierungen vornehmen, etwa 6 mg oder mehr einnehmen, jedoch nur einmal pro Woche oder alle zwei Wochen. Und basierend auf unseren Studien an Mäusen haben wir gezeigt, dass man bei diesem intermittierenden Dosierungsschema weniger Nebenwirkungen von MTOR Hemmung hat und dass die Hemmung des MTOR Komplexes 2 geringer ist. Allerdings ist die Hemmung von MTOR nicht ganz so effektiv. Grundsätzlich bedeutet die intermittierende Dosierung, dass man, wenn man sich dem Ende des Dosierungszeitraums nähert, so ziemlich normale MTR Spiegel hat, da Rapami aus dem Körper ausgeschieden wird. Die tägliche Dosierung ist also im Hinblick auf die Hemmung des mTOR Komplexes 1 besser, aber man hat bei der täglichen Dosierung auch ein höheres Risiko für diese verschiedenen MTR bezogenen Nebenwirkungen.

Es geht also darum, das Gleichgewicht zwischen beiden zu finden. Und daran arbeitet ihr gerade.

Daran arbeiten wir schon seit einigen Jahren und haben gezeigt, dass eine intermittierende Dosierung die Lebensdauer von Mäusen verlängern kann. Obwohl dies nicht parallel durchgeführt wurde, scheint es insgesamt weniger effektiv zu sein, was die Verlängerung der Lebensdauer betrifft, als eine tägliche Dosierung. Aber größtenteils stören diese verschiedenen Nebenwirkungen die Mäuse nicht wirklich und wir wissen auch nicht, ob die Nebenwirkungen auch Menschen stören. Wir wissen, dass Menschen diese Erkrankungen entwickeln. Wir wissen, dass Diabetes im Allgemeinen schlecht ist und dass ein hoher Blutfettspiegel schlecht ist. Die Auswirkungen von Diabetes auf den Menschen sind dauerhaft, aber viele Menschen, die sich einer Immunsuppression unterziehen, bekommen trotzdem Diabetes. Hyperlipidämie ist wahrscheinlich schlecht, aber wir wissen nicht, ob eine schnelle und damit verbundene Hyperlipidämie schlecht ist, da Menschen, die Immunsuppressiva einnehmen, bei Entwicklung einer Hyperlipidämie einfach auf ein anderes Immunsuppressivum umgestellt werden.

Verstanden? OK, interessant. Ja, das ist faszinierend. Gibt es Studien, in denen mehr Mikrotiterplatten verwendet werden, aber auf täglicher Ebene über die Woche verteilt, sodass mTOR nicht vor der nächsten Dosis auf den Ausgangswert zurückkehrt? Denn ich weiß, dass die meisten Leute es wöchentlich einnehmen, um ein längeres Leben zu gewährleisten, und hier 3 bis 6 Milligramm sind das, was ich bisher gesehen habe. Aber gibt es derzeit Tests zur Mikrotiterplattenverwendung?

Mir sind keine Studien bekannt, in denen weniger als 0,5 Milligramm pro Tag getestet. Werden. Cool, aber könnte es noch andere geben? Es könnte sein, dass es derzeit etwa 10 verschiedene klinische Studien. Zu RAPAMI gibt, die für verschiedene altersbedingte Krankheiten laufen, darunter Alzheimer, Insulinresistenz zur Verlängerung der Fruchtbarkeit und Parodontitis. All diese verschiedenen Dinge werden jetzt in relativ kurzfristigen klinischen Studien untersucht.

Interessant. Und wissen Sie, wie oder ob Metformin mTOR beeinflusst? Ich dachte, ich hätte das schon ein paar Mal gelesen, aber ich bin mir ehrlich gesagt nicht sicher, was die Wechselwirkung und den Einfluss betrifft.

Mtor, also Metformin, lässt sich am besten als Aktivator von AMPK charakterisieren. AMPK ist ein weiterer wichtiger Energiesensor, der tatsächlich entgegengesetzt zu mTOR arbeitet. Er wird also aktiviert, wenn der Energiespiegel niedrig ist, und unterdrückt teilweise die mTOR Aktivität. Wie man erwarten kann, führt eine schnelle Behandlung mit Metformin zu einer geringeren mTOR Aktivität. Dies hängt wahrscheinlich mit einem Teil des Wirkmechanismus zusammen, bei dem Metformin die Insulinsensitivität in der Leber verbessert, indem es die mTOR Aktivität herunterreguliert. Diese ist ungewöhnlich hoch geworden. Wir wissen, dass Metformin die Lebensdauer von Menschen mit Typ Diabetes verlängert. Das ist seit Jahrzehnten bekannt. Es ist ein sehr wirksames Diabetes Medikament. Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Lebensdauer von Menschen verlängert, die nicht an Diabetes leiden.

Interessant.

Nun sind die Studien auch, wie manche sagen würden, nicht schlüssig. Es gab ein paar Studien an Mäusen, die gezeigt haben, dass Metformin die Lebensdauer um 10 Prozent oder vielleicht sogar etwas mehr verlängern kann. M. Aber es gab auch sowohl Studien an Mäusen als auch an Ratten, die gezeigt haben, dass Metformin die Lebensdauer nicht verlängert.

Interessant. Danke dafür. Ich weiß es zu schätzen, dass du vom Thema abgewichen bist, um mich darüber zu informieren.

Und ich sage nur, dass es wahrscheinlich auch mindestens zehnmal mehr Studien an Mäusen gibt, die zeigen, dass Metformin die Lebensdauer verlängert, als Studien, die zeigen, dass Metformin dies tut.

Das ist gut zu wissen. Das ist faszinierend. Ich möchte das Gespräch auf die Umsetzung im wirklichen Leben der Menschen lenken und wie das aussehen könnte. Und es könnte sogar teilweise eine Zusammenfassung dessen sein, was wir bereits besprochen haben. Aber ich würde mich freuen, wenn du drei praktische Schritte mit uns teilen würdest, die Menschen ergreifen und in ihrem Leben umsetzen können, um mTOR zu beeinflussen.

Nun, ich denke, wie wir bereits besprochen haben, ist eine bessere Gesundheit im Allgemeinen mit einer geringeren mTOR Signalgebung verbunden. Fettleibigkeit und Insulinresistenz wirken sich also teilweise auf eine Erhöhung der mTOR Aktivität aus. Menschen mit einer besseren metabolischen Gesundheit haben im Durchschnitt eine niedrigere mTOR Aktivität, oder, was noch wichtiger ist, Sie können mTOR im Laufe des Tages wie vorgesehen ein und ausschalten, wenn Nährstoffe mehr oder weniger verfügbar sind. Menschen mit Insulinresistenz, insbesondere in der Leber, haben eine dauerhaft hohe mTOR Aktivität, was negative Folgen für die Lebensdauer und die Gesundheitsspanne hat. Wie bereits erwähnt, ist eine proteinarme Ernährung definitiv mit einer niedrigeren mTOR Aktivität verbunden. Und das ist eine Ernährung die wahrscheinlich immer noch ausreichend Protein enthält. Sie entspricht also den empfehlungen von etwa 0,8 Gramm pro Kil Kilogramm Protein, liegt aber wahrscheinlich unter 10 Prozent der täglichen Kalorien. Zumindest in Kurzzeitstudien, in denen Menschen diese Diäten etwa sechs Wochen lang befolgten, scheint dies zu mehr Schlankheit, verringerter Fettmasse, niedrigerem Blutzucker und so weiter sowie zu allgemeinen Verbesserungen bei anderen Gesundheitsmarkern zu führen. Wir wissen also nichts über die Langzeitfolgen dieser Diäten, aber die Personen in den blauen Zonen, die sich proteinarm ernährten, deuten sicherlich darauf hin, dass diese Diäten langfristig gesund sein können. Personen, die diese Diäten einhalten, müssen möglicherweise mehr Sport treiben, um den Erhalt der Muskelmasse zu fördern. Das ist etwas, das immer mit Gewichtsverlust einhergeht, denn Menschen verlieren möglicherweise etwas Muskelmasse, wenn sie nicht trainieren. Und ja, Fasten könnte definitiv dazu beitragen, die Empfindlichkeit gegenüber.